Le 12 juin 2003, Wayne Rooney devient le plus jeune joueur à être appelé sous le maillot des Three Lions en honorant sa première sélection contre l'Australie en match amical. Ce record est battu le 30 mai 2006 par Theo Walcott.
Rooney est ensuite sélectionné par Sven-Göran Eriksson pour disputer l'Euro 2004. Il devient le plus jeune buteur de la compétition en marquant contre la Suisse en phase de poule8, mais son record est battu quelques jours plus tard par le Suisse Johan Vonlanthen9. Il marque trois autres buts durant la compétition avant de terminer le tournoi par une entorse de la cheville à la 27e minute du quart de finale contre le Portugal durant lequel les Anglais sont éliminés aux tirs aux buts.
Wayne Rooney se blesse gravement avant la Coupe du monde 2006 mais est tout de même sélectionné dans l'équipe anglaise, bien que sa blessure ne soit pas totalement guérie. Il est aligné à partir du match contre Trinité-et-Tobago le 15 juin. Le 1er juillet, il reçoit son second carton rouge sous les couleurs anglaises en quarts de finale face au Portugal. Pour la seconde fois consécutive, l'Angleterre est éliminée d'une grande compétition par les Portugais lors des tirs aux buts.
Pendant la Coupe du monde 2010, les joueurs anglais sont hués par leurs fans après le match nul (0-0) face à l'Algérie. Filmé par la caméra de la chaîne Live TV, Rooney est visiblement énervé et déclare : « C'est bien de se faire siffler par ses propres supporters. » Il s'en excuse quelques jours plus tard : « J'ai dit des choses qui me sont venues car j'étais frustré du résultat et de notre performance. Par conséquent, je m'excuse de toute offense suite à mes paroles après ce match. » L'Angleterre est finalement sortie en huitièmes de finale par l'Allemagne (4-1).
Le 16 mai 2012, il fait partie des 23 joueurs convoqués par Roy Hodgson pour participer à l'Euro-2012.
Le 11 octobre suivant, Rooney est désigné capitaine pour disputer la rencontre comptant pour les éliminatoires de la Coupe du monde 2014 face à Saint-Marin le lendemain à la suite de la suspension de Steven Gerrard et au forfait de Frank Lampard. Il se distingue en marquant un doublé durant ce match qui voit les joueurs anglais l'emporter 5-0.