Le 29 mai 2006, l'Atlético confirme lors d'une conférence à la presse la venue de Agüero, malgré la concurrence de clubs comme le Bayern Munich ou Liverpool.
Le 31 mai, le club madrilène annonce officiellement son arrivée. Le club aura dépensé 16 millions d'euros pour s'attacher ses services, et ce pour six ans. Cela constitue une somme record pour le championnat argentin.
Cependant, son plus grand moment avec l'Atlético reste sans doute le but de l'égalisation au Camp Nou contre le rival barcelonais (match nul 1-1). Prenant de vitesse Carles Puyol, Agüero trompe parfaitement Víctor Valdés, gardien de but du Barça. C'est son cinquième but pour l'Atlético, le quatrième en Liga.
Agüero réalise une excellente saison 2007-2008. Sa nouvelle association avec Diego Forlán avait, au 27 octobre, déjà apporté 16 buts toutes compétitions confondues, devenant ainsi la deuxième meilleure paire d'attaquants en Europe (derrière la paire Drogba-Anelka). Il termine la saison en se classant 3e du Pichichi avec 19 buts. Lors de la saison 2009-2010, il sera l'auteur d'un doublé mémorable face à la prestigieuse équipe de Chelsea, sur la pelouse du Vicente Calderon.
L'équipe madrilène, étant reversée en 1/16e de final de la Ligue Europa à cause d'une piètre 3e place en C1, continuera son parcours grâce à un Sergio Agüero en pleine forme, notamment contre le Sporting Lisbonne où il inscrira un doublé en 1/8e de final. En mai 2010, les dirigeants de l'Atlético, annoncent que la clause libératoire d'Agüero est fixée à 60 millions d'euros5.
En janvier 2011, courtisé par Chelsea et Tottenham, l'idole des Colchoneros signe un nouveau contrat qui le lie au club de la capitale espagnole jusqu'en juin 20146.Le 23 mai 2011, Agüero annonce dans une lettre ouverte sur son site qu'il souhaite quitter l'Atlético de Madrid7.
Le 27 juillet 2011, le club anglais de Manchester City recrute l'international argentin Sergio Kun Agüero contre un chèque d'environ 45 millions d'euros. Si certains supporteurs des Citizens pouvaient douter des capacités du buteur à s'adapter à la Premier League, Sergio Agüero les rassurent lors de son premier match avec le maillot mancunien face à Swansea (4-0).
Le 13 mai 2012, il remporte le titre de champion d'Angleterre avec Manchester City après avoir marqué le but du titre sur une passe de Mario Balotelli dans les dernières actions du match. Manchester City s'est imposé 3-2 sur sa pelouse contre Queens Park Rangers lors de cette dernière journée de la Premier League.
Sergio Agüero commence bien sa deuxième saison, et marque de nombreux buts lors des matchs de préparations. Le 19 août 2012, lors de la première journée de Premier League, l'attaquant argentin se blesse dans les premières minutes du match contre Southampton et sort sous civière. Finalement Sergio Agüero ne souffre que d'une entorse et est indisponible environ 1 mois.
À la mi-saison, le niveau d'Aguero est jugé en dessous de celle de la saison passée, ralentit par plusieurs blessures. Mais le 8 avril, après 5 semaines d'absence suite à une blessure au genou, il rentre à la 70e minute et marque 8 minutes plus tard un magnifique but pour donner la victoire à son équipe lors du derby contre Manchester United.
La saison 2013/2014 commence sur les chapeaux de roues pour Aguero. Il enfile les buts et les prestations de haut vol jusqu'à marqué 20 buts en 20 matchs toutes compétitions confondus.
Le 25 janvier 2014, au 4ème tour de cup contre Watford, alors que son équipe est menée 2 à 0 jusqu'à la 60e minute, il inscrit un triplé et envoie Manchester en 8e de finale (victoire 4 à 2) pour porter son total de buts de la saison a 25 en 24 matchs.
Équipe nationale
Tout d'abord sélectionné avec les moins de 20 ans argentins, Sergio Agüero fait petit à petit son trou, jusqu'à la Coupe du monde des moins de 20 ans 2007 au Canada, où il marque à six reprises, et aide son pays à devenir champion du monde pour la sixième fois de son histoire. Nommé Ballon d'Or de la compétition, il passe dans la catégorie supérieure.
Il dispute son premier match pour l'Argentine lors d'une rencontre amicale face à l'équipe du Brésil, jouée à l'Emirates Stadium le 3 septembre 2006.Il participe à la coupe du monde 2010 lors de laquelle il n'inscrit aucun but. Il fait son entrée en jeu dans le dernier quart d'heure du second match de poule face à la Corée du Sud (4-1) et délivre une passe décisive à Gonzalo Higuaín. Ce dernier fait trembler les filets une dernière fois dans cette partie grâce à une contre-attaque parfaitement menée par «El Kun».
